El 90% de las muertes por cáncer se deben a la metástasis, no al tumor original
Nuevas investigaciones sugieren que las mutaciones hereditarias pueden estar detrás de la propagación del cáncer, con implicaciones clínicas prometedoras.
Durante más de 50 años, los científicos han buscado identificar qué mutaciones malignas permiten que las células se desprendan del tumor primario y viajen por el torrente sanguíneo o el sistema linfático, provocando metástasis. Sin embargo, un nuevo estudio publicado en Cell plantea una hipótesis diferente: las mutaciones que impulsan la metástasis podrían estar en el ADN heredado del paciente y no en el ADN del tumor en sí.
Estos hallazgos aportan la primera evidencia de una predisposición genética a la metástasis del cáncer de mama y podrían conducir a terapias preventivas.
"Creemos que la metástasis es, al menos en parte, un trastorno hereditario," señala Sohail Tavazoie, profesor en la Universidad Rockefeller. "Nos hemos centrado tanto en las células cancerosas, las 'semillas', que hemos ignorado el ADN germinal, 'el suelo'. Es claro que enfocarse en el suelo es fundamental."
A pesar de décadas de investigación, el análisis genómico de tumores metastásicos no ha identificado genes que impulsen específicamente la metástasis. "Hipotetizamos que quizás son los genes del paciente, y no del tumor, los que aportan estas mutaciones," explica Tavazoie.
De hecho, su equipo ya había demostrado que ciertos alelos germinales del gen APOE pueden aumentar o disminuir la metástasis del melanoma. Para comprobar si la metástasis del cáncer de mama sigue un patrón similar, analizaron grandes cohortes de pacientes de distintos países.
Un gen que llamó su atención fue PCSK9. Una variante común de este gen, presente en el ADN germinal del 70% de las mujeres blancas, estaba asociada con una menor supervivencia al cáncer de mama. En experimentos con ratones modificados con esta variante, la tasa de metástasis aumentó significativamente.
Investigadores de la Universidad de Lund en Suecia confirmaron estos resultados en una cohorte escandinava de pacientes con cáncer de mama en etapa temprana. Los datos fueron contundentes: las pacientes con esta variante tenían un 22% de riesgo de metástasis en 15 años, comparado con solo un 2% en aquellas sin la variante.
"Nuestros resultados resaltan la importancia de la colaboración internacional," dice Wenbin Mei, autor principal del estudio. "Estas tecnologías combinan análisis computacionales con modelos experimentales, permitiéndonos responder preguntas complejas."
Un análisis más profundo
El estudio, financiado por la Fundación Hess y el Instituto Nacional del Cáncer, también revela cómo la variante PCSK9 facilita la metástasis. Esta variante degrada el receptor LRP1 en las células cancerosas, desencadenando una serie de genes ideales para iniciar la metástasis. Curiosamente, investigaciones previas del laboratorio encontraron que los alelos de APOE también actúan sobre LRP1.
"Es sorprendente que, en dos tipos de cáncer diferentes, el mecanismo de metástasis converja en este receptor," comenta Tavazoie. Aunque los datos vinculan claramente la variante PCSK9 con la metástasis, Tavazoie aclara que las pacientes con esta variante no deben alarmarse. "La mayoría de las pacientes con cáncer de mama en etapa temprana nunca desarrollarán metástasis," asegura.
No obstante, Tavazoie es optimista sobre una posible terapia para reducir las metástasis. Estudios preliminares sugieren que un anticuerpo que bloquea PCSK9, aprobado actualmente para tratar el colesterol alto, podría ser eficaz. "Es un medicamento seguro y bien tolerado," señala, aunque advierte que se necesitan ensayos clínicos para confirmar su efectividad en el cáncer. "Esperamos que las pacientes de alto riesgo puedan ser tratadas proactivamente para reducir sus posibilidades de metástasis."